Inmunosupresores y tolerógenos.

 La respuesta inmune.

El sistema inmune evolucionó para discriminar entre lo propio y lo no propio o ajeno. La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva.

Inmunosupresión

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes: 

• Glucocorticoides.

• Inhibidores de calcineurina.

• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.

• Biológicos (anticuerpos). 

Terapia de inducción biológica 

En muchos centros de trasplante, la terapia de inducción con agentes biológicos se utiliza para retrasar el uso de los inhibidores de la calcineurina nefrotóxica o para intensificar la terapia inmunosupresora inicial en pacientes con alto riesgo de rechazo (es decir, los trasplantes de repetición, los pacientes en términos generales presensibilizados, los pacientes afroamericanos o pacientes pediátricos).

Inmunoterapia de mantenimiento

La terapia básica inmunosupresiva utiliza múltiples fármacos simultáneamente, un inhibidor de calcineurina, glucocorticoides, y micofenolato (un inhibidor del metabolismo de las purinas), cada uno dirigido a un paso discreto en la activación de las células.

Terapia para el rechazo establecido

Las dosis bajas de prednisona, inhibidores de la calcineurina, inhibidores del metabolismo de la purina, sirolimús, o belatacept son eficaces en la prevención del rechazo celular agudo; son menos efectivos para bloquear los linfocitos T activados y, por tanto, no son muy eficaces contra el rechazo agudo o para la prevención total del rechazo crónico.

Fármacos a los que podemos recurrir. 

Enfoque general para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes.

La asociación del genoma amplio da una mirada en torno a las variantes genéticas agrupadas alrededor de un grupo de enfermedades que parecen estar mediadas por respuestas autoinmunes. Terapéuticamente, estas enfermedades responden bien a la inmunosupresión y al uso de mAb dirigidos contra rutas de citocinas. Sin embargo, estas investigaciones han revelado que una variante de riesgo en una enfermedad que puede ser protectora en otra, consistente con la observación de que la inhibición de las respuestas de citocinas en un estado de enfermedad, tales como TNF-α en la artritis reumatoide, puede provocar brotes en otra enfermedad.

Anticuerpos monoclonales Inmunoterapia y la naturaleza de la coestimulación y la inhibición.

Múltiples moléculas coestimuladoras e inhibidoras interactúan para regular las respuestas de las células T. La activación de la inmunización requiere dos señales que emanan de la interacción de proteínas de membrana en APC y células T. Un número creciente de anticuerpos dirigidos a estas proteínas que interactúan permite la interrupción de la activación inmune para producir un estado de supresión inmune. 

Glucocorticoides

La introducción de glucocorticoides como fármacos inmunosupresores en la década de 1960 desempeñó un papel clave en posibilitar el trasplante de órganos.

Mecanismo de acción

Los glucocorticoides tienen amplios efectos antiinflamatorios en varios componentes de la inmunidad celular, pero relativamente poco efecto sobre la inmunidad humoral. Los glucocorticoides se unen a receptores dentro de las células y regulan la transcripción de otros muchos genes.

Usos terapéuticos

Existen numerosas indicaciones terapéuticas para los glucocorticoides. Comúnmente se combinan con otros agentes inmunosupresores para prevenir y tratar el rechazo de trasplantes.

Toxicidad

El uso amplio de glucocorticoides a menudo da como resultado efectos adversos discapacitantes que amenazan la vida. Estos efectos incluyen el retraso del crecimiento en niños, necrosis avascular de hueso, osteopenia, aumento del riesgo de infección, mala cicatrización de las heridas, cataratas, hiperglucemia e hipertensión.