Estrógenos, progestinas y tracto reproductor femenino.

 Los estrógenos y las progestinas son hormonas endógenas que producen numerosas acciones fisiológicas. Los usos más comunes de los estrógenos y progestinas son para la anticoncepción y la terapia hormonal de la menopausia (MHT, menopausal hormone therapy) en las mujeres, pero los compuestos específicos y las dosis utilizadas en estos dos entornos difieren, sustancialmente. Los antiestrógenos se usan para el tratamiento del cáncer de mama, que responde a hormonas, y para la infertilidad.

Acciones fisiológicas

Los estrógenos son responsables en gran medida de los cambios puberales en las niñas y la aparición de las características sexuales secundarias. Los estrógenos causan el crecimiento y el desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio, y contribuyen al aumento de volumen de los senos. También contribuyen a moldear los contornos del cuerpo, dar forma al esqueleto y provocar el crecimiento puberal de los huesos largos y el cierre epifisiario.

Control neuroendocrino del ciclo menstrual

El control del ciclo menstrual se lleva a cabo mediante una cascada de señales neuroendocrinas que involucran al hipotálamo, la hipófisis y los ovarios.

En la fase folicular del ciclo, los estrógenos inhiben la liberación de gonadotropinas, pero despues tienen una breve acción estimulante a mitad del ciclo, que aumenta la cantidad liberada y causa el aumento de LH. La progesterona, que actúa sobre el hipotálamo, ejerce el control predominante de la frecuencia de liberación de LH.

En la fase lútea (o secretora) del ciclo, la progesterona elevada limita el efecto proliferativo de los estrógenos en el endometrio, al estimular su diferenciación. Los efectos principales incluyen la estimulación de secreciones epiteliales, importantes para la implantación del blastocisto y el crecimiento característico de los vasos sanguíneos, endometriales, observados en este momento.

 Efectos metabólicos

Los estrógenos afectan a muchos tejidos y tienen muchas acciones metabólicas en humanos y animales. Muchos tejidos no reproductivos, incluyendo huesos, endotelio vascular, hígado, CNS, sistema inmune, tracto gastrointestinal y corazón, expresan bajos niveles de ambos ER, y la relación de ERα a ERβ varía de manera específica, de acuerdo con el tipo de célula.

Farmacología ADME  del estrógeno.

Varios estrógenos están disponibles para administración oral, parenteral, transdérmica, o tópica. Dada la naturaleza lipofílica de los estrógenos, generalmente, la absorción es buena, con la preparación adecuada. Los ésteres con base acuosa o en aceite de estradiol, están disponibles para inyección intramuscular, con un rango de frecuencia que varía desde una vez a la semana, hasta una vez al mes.

Antiestrógenos: clomifeno y fulvestrant

Fulvestrant. El fulvestrant es un antiestrógeno. En ensayos clínicos, es eficaz en el tratamiento de cánceres de mama resistentes al tamoxifeno.

Clomifeno El efecto más destacado del clomifeno en las mujeres fue el aumento de tamaño de los ovarios y la ovulación inducida por fármacos en muchos pacientes con amenorrea, con síndrome de ovario poliquístico y con hemorragia disfuncional con ciclos anovulatorios.

Usos terapéuticos.

Cáncer de mama.

El tamoxifeno es muy eficaz en el tratamiento del cáncer de mama. Se utiliza sólo para tratamiento paliativo del cáncer de mama avanzado en mujeres con tumores ER positivos, y ahora está indicado como el tratamiento hormonal de elección para el cáncer de mama temprano y avanzado en mujeres de todas las edades. 

Osteoporosis.

El raloxifeno reduce la tasa de pérdida ósea y puede aumentar la masa ósea en algunos sitios. En un gran ensayo clínico, el raloxifeno aumentó la densidad mineral del hueso espinal en más de 2% y redujo la tasa de fracturas vertebrales en un 30-50%, pero no redujo significativamente las fracturas no vertebrales.

Antiprogestinas y moduladores de receptores de progesterone

Mifepristona Efectos farmacológicos La mifepristona actúa principalmente como un antagonista del receptor competitivo para ambos PR, aunque puede tener cierta actividad agonista en ciertos contextos. Por el contrario, la onapristona parece ser un antagonista puro de la progesterona.

Anticonceptivos.

En la actualidad están disponibles varios agentes para la anticoncepción sólo con progesterona, con eficacia teórica de 99%. Las preparaciones específicas incluyen la “minipill”, dosis bajas de progestinas (p. ej., 350 µg de noretindrona) tomadas diariamente sin interrupción; implantes subdérmicos de 216 mg de norgestrel para la acción anticonceptiva a largo plazo (p. ej., hasta 5 años); o 68 mg de etonogestrel para anticoncepción que dura 3 años y suspensiones cristalinas de MPA para inyección intramuscular de 104 mg o 150 mg de fármaco. Cada uno proporciona anticoncepción efectiva por 3 meses.

Efectos adversos Combinación de anticonceptivos orales. Los efectos adversos de los anticonceptivos hormonales tempranos caen en varias categorías, principalmente: efectos cardiovasculares, que incluyen hipertensión, infarto de miocardio, apoplejía hemorrágica o isquémica, trombosis venosa y embolia; cánceres de mama, hepatocelular y cervical; y una serie de efectos endocrinos y metabólicos.

Efectos cardiovasculares. La cuestión de los efectos secundarios cardiovasculares ha sido reexaminada para los nuevos anticonceptivos orales de dosis baja. Para las no fumadoras, sin otros factores de riesgo como la hipertensión o la diabetes, no hay un aumento significativo en el riesgo de infarto al miocardio o accidente cerebrovascular.

Beneficios de salud no anticonceptivos 

Los anticonceptivos orales reducen de modo significativo la incidencia de cáncer de ovario y endometrio, al cabo de los 6 meses de uso y la incidencia disminuye 50%, después de 2 años de uso.

Los anticonceptivos orales tienen importantes beneficios relacionados con la menstruación en muchas mujeres. Éstos incluyen menstruación más regular; disminución de la pérdida de sangre menstrual y menos anemia por deficiencia de hierro, y disminución de la frecuencia de dismenorrea.

Interrupción del embarazo

Si la anticoncepción no se utiliza o falla, se puede usar mifepristona (RU486) o metotrexato (50 mg/m2 por vía intramuscular u oral) para terminar un embarazo no deseado en entornos fuera de los centros quirúrgicos. La mifepristona (600 mg) está aprobada por la FDA para la terminación del embarazo, dentro de los 49 días posteriores al inicio del último periodo menstrual de la mujer.

El misoprostol análogo de PGE1 sintético (400 µg) se administra por vía oral 48 h después; la administración vaginal es también efectiva pero no está aprobada por la FDA. El aborto completo usando este procedimiento excede el 90%; cuando la interrupción del embarazo falla o está incompleta, se requiere intervención quirúrgica.