Agentes antimicóticos

 fármacos para el tratamiento de infecciones micóticas invasoras profundas

Anfotericina B

La anfotericina B es una molécula macrólida poliena anfipática o anfotérica con el espectro más amplio de actividad de cualquiera de los farmacos antimicóticos disponibles en la actualidad.

Mecanismo de acción La actividad antimicótica de la anfotericina B depende principalmente de su capacidad para unirse al ergosterol en la membrana de hongos sensibles.

ADME

De todas las formulaciones de anfotericina B, la absorción gastrointestinal es insignificante, y la administración intravenosa está indicada para uso sistémico.

Usos terapéuticos

La esofagitis candidósica responde a dosis mucho más bajas que las micosis profundamente invasivas. La infusión intratecal de C-AMB parece ser útil en pacientes con meningitis causada por Coccidioides.

Efectos adversos 

Las principales reacciones agudas a las formulaciones de anfotericina B intravenosa son fiebre y escalofríos relacionados con la perfusión. La taquipnea, el estridor respiratorio o la hipotensión moderada también pueden ocurrir, pero el broncoespasmo y la anafilaxia son raros.

Flucitosina

Mecanismo de acción

Todos los hongos susceptibles son capaces de la desaminación de flucitosina en 5FU un potente antimetabolito que se usa en la quimioterapia del cáncer.

ADME

La flucitosina muestra una excelente biodisponibilidad en la administración oral y se absorbe rápido desde el tracto GI.

Actividad antimicótica y resistencia a los hongos

La flucitosina se usa en la actualidad, principalmente, como un agente coadyuvante con anfotericina B en la fase de inducción de la terapia meningoencefalitis criptococócica.

Usos terapéuticos

La flucitosina se administra por vía oral, 50-150 mg/kg/d, en cuatro dosis divididas a intervalos de 6 h. La dosis debe ajustarse para la función renal disminuida. La flucitosina se usa casi exclusivamente en combinación con anfotericina B para el tratamiento de la meningitis criptococócica, y esta combinación, en comparación con la anfotericina B sola, se asocia con una mejor supervivencia entre los pacientes con meningitis criptococócica.

Actividad antimicótica

Los azoles como grupo tienen actividad clínicamente útil contra C. albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, C. neoformans, Blastomyces dermatitidis, H. capsulatum, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis y los hongos de la tiña (los dermatofitos). Resistencia En C. albicans, la resistencia al azol puede deberse en parte a la acumulación de mutaciones en ERG11, el gen que codifica la diana azol, 14-α-esterol desmetilasa.

Ketoconazol.

El ketoconazol, administrado por vía oral, ha sido reemplazado por el itraconazol, excepto cuando el menor costo del ketoconazol supera la ventaja del itraconazol. El ketoconazol está disponible para uso tópico.

Itraconazol.

El itraconazol es un triazol que carece de la supresión de corticosteroides asociado con ketoconazol mientras conserva la mayoría de las propiedades farmacológicas del ketoconazol y extiende el espectro antimicótico 

ADME.

El itraconazol está disponible como una tableta, una cápsula y una solución en hidroxipropil βciclodextrina para uso oral. La forma de cápsula del fármaco se absorbe mejor en estado de alimentación, pero la solución oral se absorbe mejor en ayunas, proporcionando concentraciones plasmáticas máximas de más del 150% de las obtenidas con la cápsula.

Usos terapéuticos.

El itraconazol es el fármaco de elección para pacientes con infecciones indolentes no meníngeas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis y Coccidioides immitis. El fármaco también es útil en el tratamiento de la aspergilosis invasora indolente fuera del CNS, en particular después de que la infección se ha estabilizado con anfotericina B.

Dosificación.

En el tratamiento de micosis profundas, se administra una dosis de carga de 200 mg de itraconazol, tres veces al día durante los primeros 3 días. Después de las dosis de carga, se administran dos cápsulas de 100 mg dos veces al día con alimento. Efectos adversos. La hepatotoxicidad grave ha llevado, en casos raros, a la insuficiencia hepática y la muerte. Si se presentan síntomas de hepatotoxicidad, se debe suspender el medicamento y evaluar la función hepática.

Fluconazol.

El fluconazol es un bistriazol fluorado. 

ADME.

El fluconazol se absorbe casi por completo del tracto GI. Las concentraciones plasmáticas son en esencia las mismas ya sea que el medicamento se administre por vía oral o intravenosa, y su biodisponibilidad no se ve alterada por los alimentos o la acidez gástrica.

Usos terapéuticos.

Candidiasis.

El fluconazol, 100-200 mg al día durante 7-14 días, es eficaz en la candidiasis orofaríngea. Una sola dosis de 150 mg es efectiva en la candidiasis vaginal no complicada. Una dosis de carga de 800 mg seguida de 400 mg diarios es útil en el tratamiento de la candidemia de pacientes no inmunosuprimidos.

Criptococosis.

El fluconazol, 400 mg al día, se usa durante las primeras 8 semanas de la fase de consolidación del tratamiento de la meningitis criptococócica en pacientes con sida.

Isavuconazol.

El isavuconazol es un triazol que se administra como el profármaco de isavuconazonio.

ADME.

El isavuconazol está disponible en formulaciones intravenosas tanto orales como sin ciclodextrina. Es altamente biodisponible (98%) y más del 99% se une a proteínas del suero. La administración de isavuconazonio oral con alimentos reduce el AUC en alrededor de un 20%. 

Usos terapéuticos.

El isavuconazol exhibe un amplio espectro de actividad contra la mayoría de las especies de levadura, incluyendo las especies de Candida, Cryptococcus gattii y C. neofor.

Dosificación.

El isavuconazol se dosifica como 372 mg de sulfato de isavuconazonio (equivalente a 200 mg de isavuconazol) cada 8 h para seis dosis seguido de 372 mg de sulfato de isavuconazonio por vía oral o intravenosa una vez al día, comenzando 12 a 24 h después de la última dosis de carga.

Efectos adversos.

El isavuconazol por lo general se tolera bien. Los trastornos GI, la pirexia, la hipocaliemia, el dolor de cabeza, el estreñimiento y la tos son los efectos adversos informados con mayor frecuencia.

Posaconazol.

El posaconazol es un análogo estructural sintético de itraconazol con el mismo amplio espectro antimicótico, pero con una actividad hasta cuatro veces mayor in vitro contra levaduras y hongos filamentosos, incluidos algunos, pero no todos, de los agentes que causan mucormicosis.

ADME.

El posaconazol está disponible como una suspensión aromatizada que contiene 40 mg/mL. Usos terapéuticos. El posaconazol está aprobado para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea, aunque el fluconazol es el fármaco preferido debido a la seguridad y el costo.

Dosificación.

Para la profilaxis de infecciones invasivas por Aspergillus y Candida, la dosis intravenosa para adultos es de 300 mg, dos veces el primer día, y de 300 mg diarios a partir de entonces.

Efectos adversos.

Los efectos adversos comunes incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y dolor de cabeza. Aunque se producen efectos adversos en al menos un tercio de los pacientes, la tasa de interrupción debido a los efectos adversos en los estudios a largo plazo ha sido sólo del 8%.